En Underworld 6: Rise of the Vampires, Kate Beckinsale retoma su papel de Selene, la icónica Death Halfling. La película comienza varios años después de los acontecimientos de Blood War. Los vampiros y los licántropos todavía están atrapados en una guerra brutal, pero surge una amenaza nueva y más peligrosa: un antiguo vampiro anciano, Alaric, que ha despertado después de muchos siglos de sueño. Alaric, interpretado por un recién llegado amenazador, cree que los vampiros han perdido su legítimo dominio y pretende reconstruir un imperio de vampiros de sangre.
Selene, ahora una guerrera más fuerte y sabia, vive en relativa paz, criando a Eve, su hija, que posee vampiros y licántropos. Sin embargo, la frágil paz entre los aquelarres de vampiros y los licántropos restantes se hizo añicos cuando Alaric comenzó a masacrar a ambas facciones para consolidar el poder. Su plan consiste en resucitar un ejército de antiguos vampiros utilizando magia prohibida para limpiar el mundo de los licántropos y de toda sangre impura.
Selene es llamada a volver a la pelea a regañadientes cuando las fuerzas de Alaric apuntan a Eve, viéndola como una amenaza debido a su naturaleza híbrida. Selene y Eve huyen, y su viaje las lleva a territorios vampíricos ocultos, donde Selene descubre la verdad sobre su propio linaje, que encierra la clave para detener a Alaric. También conocen a un aliado inesperado: el líder de una manada de licántropos, interpretado por un nuevo actor secundario, que busca evitar la extinción de los licántropos.